12月26日，來自美國抗體協會等機構的4位科學家在mAbs上發表了題為“Antibodies to watch in 2020”的年度報告[1]。報告匯總分析了2019年在美國和歐盟監管下獲批的抗體療法，以及截至2019年11月處于后期臨床研究的候選抗體藥物。

圖1 1986–2019年，在美國或歐盟首次獲批的抗體療法的累積數量（圖片來源：mAbs）

報告稱，2010-2019年，抗體療法的開發取得了實質性進展，2019年累計上市的抗體數量是2010年的近3倍（圖1）。此外，目前，后期臨床管線非常豐富，與2010年相比，處于后期研究階段的抗體療法數量增加了兩倍多（圖2）；同時早期臨床管線也非?！盁狒[”，至少有500多種新型抗體療法處于臨床I、I/II、II期。

圖2 處于后期臨床研究的抗體療法（圖片來源：mAbs）

以下是報告部分內容摘編：

一、2019年首次在美國或歐盟獲批的抗體療法

截至2019年11月，共有5款新型抗體療法在美國或歐盟首次獲批，包括romosozumab、risankizumab、polatuzumab vedotin、brolucizumab和crizanlizumab（表1）。這是自2013年（僅2款新抗體療法在美國和歐盟獲批）以來獲批數量最低的一年。

表1 2019年在美國或歐盟首次批準的抗體療法

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注：報告統計時間截至2019年11月，未含12月獲批的產品（數據來源：mAbs）

資料補充：截至2019年12月31日，美國FDA共批準了4款單抗（romosozumab, risankizumab、brolucizumab和crizanlizumab）、3款抗體藥物偶聯物（polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin 、trastuzumab deruxtecan ）、1款納米抗體（caplacizumab-yhdp）、1款融合蛋白（luspatercept ）[2]。

Romosozumab公司：Amgen、Astellas

Romosozumab (AMG785, EVENITY)是一種IgG2人源化單克隆抗體，可結合和抑制由骨細胞分泌的硬化蛋白（sclerostin），于2019年1月在日本率先獲批用于治療骨折高?；颊叩?b>骨質疏松癥；同年4月，FDA批準了romosozumab-aqqg用于絕經后骨折高危婦女的骨質疏松癥治療。該藥的安全性和有效性在FRAME (NCT01575834) 和ARCH (NCT01631214)兩項III期試驗中得到了證實。同年12月，EMA也批準了該藥上市。

Risankizumab 公司：Boehringer Ingelheim、AbbVie

Risankizumab (Risankizumab -rzaa, SKYRIZ)是一種人源化的IgG1單抗，通過與p19亞基結合抑制IL-23（一種參與炎癥過程的細胞因子)。該藥于2019年4月在日本首次獲批用于治療成人斑塊型銀屑病、泛發性膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病和銀屑病關節炎。一個月后，美國和歐盟先后批準了該藥。

Polatuzumab vedotin公司：Genentech

2019年6月，FDA加速批準了Polivy(polatuzumab vedotin-piiq) 聯合化療藥物苯達莫司汀和利妥昔單抗治療成人彌漫性大b細胞淋巴瘤（DLBCL）。Polivy由人源化cd79bIgG1抗體偶聯抗有絲分裂藥物monomethyl auristatin E （MMAE）組成。cd79b在淋巴瘤患者的B細胞上高表達。去年11月，EMA的人類用藥委員會（CHMP）建議有條件批準Polivy治療復發/難愈性彌漫性大B細胞淋巴瘤，歐盟委員會的決定通常在CHMP給出建議后67天內公布。

Brolucizumab

公司：Novartis

2019年10月，FDA批準brolucizumab-dbll (BEOVU)用于治療新生血管性年齡相關性黃斑變性（nAMD）。Brolucizumab是一種人源化抗體單鏈可變區片段(single-chain variable fragment, scFv)，可與人血管內皮生長因子（VEGF）的3種主要亞型結合，從而干擾它們與受體VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，抑制內皮細胞的增殖、新生血管形成和血管通透性。EMA正在審查brolucizumab的上市申請。

Crizanlizumab

公司：Novartis

Crizanlizumab (Adakveo)是一種直接靶向P-selectin（與鐮狀細胞病的發病有關）的人源化抗體。2019年11月，FDA批準了crizanlizumab作為一種降低血管阻塞性危像(VOC)頻率的治療藥物。對≥16歲的患者來說，當血液循環被鐮狀紅細胞阻塞時就會發生VOC。EMA目前暫未批準該藥。

二、正在美國或歐盟接受監管審查的抗體療法

根據截至2019年11月的可用公開信息，美國或歐盟正在審查共13種新型抗體療法的上市申請（BLA或上市授權申請[MAA]）（表2），包括Eptinezumab、teprotumumab、enfortumab vedotin、isatuximab、[fam-] trastuzumab deruxtecan、inebilizumab、leronlimab、sacituzumab govitecan、satralizumab、narsoplimab、tafasitamab、REGNEB3、naxitamab。以下是每種抗體的簡要概述。

表2 正在歐盟或美國接受監管審查的在研抗體療法

注：統計截至2019年11月，部分信息已更新，如抗體藥物偶聯物Enfortumab vedotin和[fam-] trastuzumab deruxtecan已于2019年12獲批上市。（數據來源：mAbs）

Eptinezumab

公司：Alder BioPharmaceuticals

與已上市的單抗fremanezumab和galcanezumab一樣，eptinezumab靶向降鈣素（calcitonin）基因相關的肽，被開發用于偏頭痛患者。FDA已經接受了eptinezumab的BLA，PDUFA日期為2020年2月21日。III期試驗PROMISE 1 (NCT02559895) 和PROMISE 2 (NCT02974153)調查了eptinezumab對陣發性和慢性偏頭痛的預防作用。試驗數據支持了該藥的BLA申請。

Teprotumumab

公司：Horizon

Teprotumab（HZN-001）是一種以胰島素生長因子1受體為靶點的全人源IgG1單抗，被開發用于中度至重度甲狀腺眼病（TED，可導致眼球突出、斜視、復視和失明）的治療。Teprotumumab已被FDA授予快速通道、突破性療法和孤兒藥認定。根據Ⅱ期（NCT01868997）和Ⅲ期（NCT03298867）研究的陽性數據，Horizon向FDA提交了Teprotumab作為TED療法的BLA，PDUFA日期為2020年3月8日。

Enfortumab vedotin

公司：Seattle Genetics、Astellas

Enfortumab vedotin (ASG22ME) 是一種抗體藥物偶聯物（ADC），由靶向Nectin-4蛋白（一種尿路上皮癌中高表達的靶點）的抗體與MMAE偶聯而成。Enfortumab vedotin于2018年3月被FDA授予治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌的突破性療法認定，其BLA也獲得了優先審查資格，PDUFA日期為2020年3月15日。2019年12月，該藥已經獲FDA批準上市。

Isatuximab

公司：Sanofi

Isatuximab（SAR650984）是賽諾菲公司開發的一種抗CD38 IgG1嵌合單抗，被開發用于治療多發性骨髓瘤（MM）。EMA已經接受了isatuximab用于治療難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的MAA，FDA也已接受該藥的BLA，審批決定最晚于2020年4月30日公布。

[fam-] Trastuzumab deruxtecan

公司：AstraZeneca、DaiichiSankyo

[fam-] Trastuzumab deruxtecan（DS-8201a）是一種ADC，由抗人表皮生長因子2（HER2）人源化抗體與一種有效的拓撲異構酶I抑制劑偶聯而成，被開發用于HER2陽性轉移性乳腺癌等癌癥的治療。2019年10月，阿斯利康和第一三共宣布FDA接受了trastuzumab deruxtecan用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌的BLA，并授予了優先審查資格。去年12月，該藥已獲FDA批準上市。

Inebilizumab

公司：Viela Bio

Inebilizumab（MEDI-551）是由Viela Bio開發的人源化抗CD19單克隆抗體，用于治療視神經脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）。2019年8月，Viela Bio宣布，基于Ⅱ/Ⅲ期N-Momentum試驗（NCT02200770）的安全性和有效性結果，FDA接受了inebilizumab的BLA。該藥先前曾獲FDA授予突破性療法以及孤兒藥認定。EMA也授予了inebilizumab孤兒藥認定。

Leronlimab

公司：CytoDyn

Leronlimab（PRO140）是一種人源化IgG4單克隆抗體，靶向趨化因子受體5（CCR5），該受體與多種病理生理過程有關，如HIV-1進入CD4 + T細胞、腫瘤侵襲和轉移、非酒精性脂肪肝（NASH）發病、急性移植物抗宿主病(GvHD)發展。

2019年3月，CytoDyn宣布提交了leronlimab與高活性抗逆轉錄病毒療法聯合治療HIV陽性患者BLA的第一部分資料，并預計在2019年底提交其余部分。除了HIV，該公司正在臨床試驗中評估leronlimab治療轉移性結直腸癌(mCRC)、NASH、轉移性三陰性乳腺癌(TNBC)和急性GvHD的安全性和有效性。

Sacituzumab govitecan

公司：Immunomedics

Sacituzumab govitecan是一種ADC，由SN38（拓撲異構酶I抑制劑irinotecan的活性代謝物）與抗Trop 2抗體偶聯而成。Trop-2在包括TNBC在內的大多數上皮癌中高度表達。根據I/II期數據，Immunomedics正在尋求sacituzumab govitecan治療TNBC的加速批準。FDA先前授予了sacituzumab govitecan針對該適應證的突破性療法和快速通道認定。

2018年7月，FDA接受了sacituzumab govitecan的BLA，用于治療既往接受過至少2種療法治療的mTNBC患者，并授予優先審查。2019年1月，FDA發布了一份完整的回復函，詳細說明了與批準有關的問題。2019年12月，Immunomedics宣布重新提交了BLA。

Satralizumab

公司：Chugai Pharmaceutical

Satralizumab是一種以pH依賴的方式結合IL-6受體的人源化抗體，目前正在接受EMA的審查。該藥有望抑制NMOSD（一種罕見的終生自身免疫性疾病，其特征是視神經和脊髓的炎癥性病變）的復發。Satralizumab被FDA、EMA和日本MHLW授予了孤兒藥認定。FDA還授予了satralizumab治療NMOSD的突破性療法認定。

Narsoplimab

公司：Omeros

Narsoplimab（OMS721）是一種以甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點的全人源IgG4單抗。MASP-2與補體介導的疾病有關，如血栓性微血管?。═MAs），包括造血干細胞移植（HSCT）相關的TMA和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。FDA先前曾授予narsoplimab治療HSCT-TMA的突破性療法和孤兒藥認定。Omeros于2019年10月開始滾動提交narsoplimab治療HSCT-TMA的BLA。同時，該公司也在準備向EMA提交MAA。

Tafasitamab

公司：Morphosys AG

Tafasitamab又稱MOR208，是一種靶向CD19的Fc工程化IgG1單抗，CD19在彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和慢性淋巴細胞白血?。–LL）等B細胞惡性腫瘤中表達。Tafasitamab的開發主要集中在治療難治性DLBCL復發患者，已獲FDA授予的突破性療法和快速通道認定，并同時獲得了FDA和EMA授予的孤兒藥認定。2019年10月，MorphoSys開始向美國FDA滾動提交BLA，并希望在年底完成申請。向EMA遞交MAA也在計劃中。

REGNEB3

公司：Regeneron

REGNEB3是3種全人源IgG1單抗（REGN3470、REGN3471和REGN3479）的混合物，它們結合埃博拉病毒糖蛋白（GP）上的不同表位。REGNEB3已被FDA授予突破性療法認定，Regeneron已經開始滾動提交BLA。REGN-EB3也被FDA和EMA授予了孤兒藥資格。

Naxitamab

公司：Y-MABS Therapeutics

Naxitamab（hu3F8）是一種靶向disialoganglioside GD2的人源化IgG1抗體，disialoganglioside GD2在許多腫瘤中表達，如神經母細胞瘤、黑色素瘤、骨和軟組織肉瘤和小細胞肺癌。

Naxitamab在歐盟和美國獲得了治療神經母細胞瘤的孤兒藥認定，并獲得了FDA授予的突破性療法認定。2019年11月，Y-MABS Therapeutics宣布基于I/II期研究12–230 (NCT01757626)和關鍵II期研究201 （NCT03363373）啟動naxitamab的滾動BLA，用于治療復發/難治性高危神經母細胞瘤。

三、2020年值得關注的抗體：非癌癥適應證

根據截至2019年11月的公開信息，目前39種抗體療法正在后期研究中接受評估，用于非癌癥適應證（表3）。其中，7種新型抗體療法的開發商稱，他們可能在2020年遞交BLA或MAA，包括tanezumab、aducanumab、evinacumab、etrolizumab、sutimlimab、anifrolumab和teplizumab。

表3 適應證非癌癥、處于后期臨床研究的在研抗體療法 SHAPE \* MERGEFORMAT

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Tanezumab

公司：Pfizer、Eli Lilly

Tanezumab是選擇性靶向神經生長因子的人源化IgG2抗體。與阿片類藥物和其他止痛藥（包括非甾體類抗炎藥）相比，它具有新穎的機制。研究還表明，tanezumab尚未顯示成癮、濫用或依賴風險。FDA已授予tanezumab用于治療骨關節炎（OA）疼痛和慢性下背部疼痛的快速通道認定。禮來和輝瑞計劃在第一季度之前遞交tanezumab治療中至重度OA患者的BLA。

Aducanumab

公司：Biogen、Eisai

Aducanumab（BIIB037）是全人源抗β淀粉樣蛋白（Aβ）IgG1單抗，被開發用于治療早期阿爾茨海默癥。2016年9月，FDA授予aducanumab快速通道認定。Aducanumab在兩項針對早期阿爾茨海默癥患者的III期試驗（EMERGE [NCT02484547] 和ENGAGE [NCT02477800]）中接受評估。根據與FDA的討論，Biogen和Eisai計劃在2020年初提交BLA。

Evinacumab

公司：Regeneron

Evinacumab是一種全人源IgG4抗體，可與血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）特異性結合。FDA已授予evinacumab用于治療家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者的突破性療法認定。Regeneron表示，臨床研究數據將在2020年提交給監管機構。

Etrolizumab

公司：Roche

Etrolizumab是一種人源化抗整合素IgG1抗體，被設計用于治療中至重度炎癥性腸?。ㄈ鐫冃越Y腸炎(UC)）患者。目前有6項III期臨床試驗正在評估Etrolizumab在UC患者中的安全性和有效性。其中，HICKORY（NCT02100696）、LAUREL（NCT02165215）和GARDENIA（NCT02136069）這3項研究的主要完成日期是2020年4月。羅氏計劃在今年提交etrolizumab治療UC的監管申請。

Sutimlimab

公司：Sanofi

Sutimlimab（原名BIVV009）是一種人源化IgG4抗體，與免疫系統經典補體通路中C1復合物中的絲氨酸蛋白酶C1s結合，從而抑制冷凝集素疾?。–AD，一種難以治療的罕見自身免疫性溶血性貧血）中溶血的主要機制。FDA已授予Sutimlimab治療原發性CAD患者溶血的突破性療法以及孤兒藥認定。賽諾菲可能會在2020年提交sutimlimab治療CAD的監管申請。

Anifrolumab

公司：Astra Zeneca

Anifrolumab（MEDI-546）是一種抗I型干擾素（IFN）α受體1（IFNAR1）全人源IgG1抗體。通過結合IFNAR1的亞基，該抗體可阻斷IFN-α，IFN-β和IFN-ω的作用。Anifrolumab正在III期臨床研究中進行評估，以治療中至重度系統性紅斑狼瘡（SLE）。FDA已授予anifrolumab治療SLE的快速通道認定。阿斯利康可能會在2020年下半年提交anifrolumab治療SLE的監管申請。兩項III期研究（TULIP1 [NCT02446912] 和TULIP2  [NCT02446899]）正在評估anifrolumab的安全性和有效性。

Teplizumab

公司：Provention

Teplizumab（PRV-031）是Provention Bio開發的一種人源化Fc受體非結合型抗CD3IgG1抗體，用于延遲或預防1型糖尿病（T1D）。FDA已授予teplizumab突破性療法認定，EMA也授予了該藥PRIME（Priority Medicines）認定。相關BLA申請有望在2020年第四季度提交。

四、2020年值得關注的抗體：癌癥適應證

根據截至2019年11月的公開可用信息，共有40款抗體療法正在后期臨床研究中被用于治療癌癥（表4）。其中，9款新型抗體療法的開發商表示，他們可能在2019年年末或2020年遞交BLA或MAA，包括belantamab mafodotin、oportuzumab monatox、margetuximab、dostarlimab、spartalizumab、131I-omburtamab、loncastuximab tesirine、balstilimab和zalifrelimab。

表4 適應證為癌癥、處于后期臨床研究的在研抗體療法 SHAPE \* MERGEFORMAT

Belantamab mafodotin

公司：GlaxoSmithKline

Belantamab mafodotin也被稱為GSK2857916，是一種ADC，由抗B細胞成熟抗原IgG1抗體與細胞毒性藥物monomethyl auristatin F偶聯而成，被開發用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者，已獲得FDA授予的突破性療法認定以及EMA的PRIME認定。此外，兩個機構同時授予了該藥孤兒藥認定。GSK目前已遞交上市申請。

Oportuzumab monatox

公司：Sesen Bio

Oportuzumab monatox (Vicinium, VB4-845)是一種由靶向EpCAM的人源化scFv和Pseudomonas exotoxin A組成的重組融合蛋白。該藥靶向腫瘤細胞表面的EpCAM，使其內化，釋放載荷外毒素（exotoxin）以誘導細胞凋亡。FDA已授予該藥用于治療BCG（bacillus Calmette-Guérin）無響應性非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC)的快速通道認定。目前，Sesen Bio已遞交該藥的上市申請。

Margetuximab

公司：Macrogenics

Margetuximab (MGAH22) 是一種嵌合抗HER2 IgG1抗體。FDA已授予該藥治療轉移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者（先前接受過抗HER2靶向治療）的快速通道認定?；贗II期研究SOPHIA (NCT02492711)的結果，開發商已向FDA遞交BLA。

Dostarlimab

公司：GlaxoSmithKline/Tesaro、AnaptysBio

Dostarlimab (TSR-042)是一種人源化的IgG4抗體，可與PD-1受體結合，有效阻斷其與配體PD-L1和PD-L2的相互作用，被開發用于治療卵巢癌、子宮內膜癌等實體瘤。多項III期臨床研究正在開展。

Spartalizumab

公司：Novartis

Spartalizumab（之前被稱為PDR001）也是一款人源化IgG4 PD-1抗體，被開發用于治療包括黑色素瘤在內的多種癌癥。諾華預計在2020年提交spartalizumab聯合dabrafenib和trametinib治療轉移性黑色素瘤的上市申請。

131I-omburtamab

公司：Y-mAbs Therapeutics

131I-Omburtamab（先前被稱為8H9或burtomab）由一種靶向B7-H3抗原的鼠源IgG1抗體和碘-131組成，目前正在被開發用于治療兒童中樞神經系統/柔腦膜轉移(CNS/LM，一種罕見、通常致命的神經母細胞瘤并發癥)患者。131I-Omburtamab已被FDA授予針對這一適應證的突破性療法認定。Y-mabs Therapeutics預計將于2020年初開始滾動提交該藥的BLA。

Loncastuximab tesirine

公司：ADC Therapeutics

Loncastuximab tesirine是一款ADC，由靶向CD19的人源化IgG1抗體與pyrrolobenzodiazepine (PBD)-二聚物毒素偶聯而成，被開發用于治療B細胞血液惡性腫瘤。FDA已授予該藥治療DLBCL和套細胞淋巴瘤的孤兒藥認定。ADC Therapeutics預計在2020年第二季度報告關鍵II期試驗（NCT03589469）的緩解率數據，如果試驗成功，將在2020年下半年提交BLA。

Balstilimab、zalifrelimab

公司：Agenus

Agenus公司目前專注于開發balstilimab（AGEN2034）和zalifrelimab （AGEN1884）作為宮頸癌的二線治療藥物。Balstilimab是全人源IgG4抗PD-1抗體，zalifrelimab是全人源IgG1 CTLA-4抗體。根據Agenus預測，基于FDA的加速批準途徑，I/II期研究的結果可能支持最早在2020年遞交BLA。

五、遭遇挫折的抗體療法

除了積極的進展，2019年也有一些抗體療法的研發和上市遭遇了挫折，比如rovalpituzumab tesirine研發中止、Lartruvo撤市。

Rovalpituzumab tesirine

公司：AbbVie

Rovalpituzumab tesirine是一款ADC，由一種靶向DLL3的人源化IgG1抗體與細胞毒性pyrrolobenzodiazepine二聚物D6.5通過可斷裂蛋白酶linker偶聯而成。DLL3在小細胞肺癌細胞中過表達，該ADC的臨床研究主要集中在這類癌癥上。然而，研究結果顯示，Rovalpituzumab tesirine的臨床活性未達預期。III期研究MERU（NCT03033511）表明，與安慰劑相比，該藥未給患者帶來生存益處。MERU試驗已關閉，其它相關研發項目終止。

Olaratumab

公司：Eli Lilly

Olaratumab（Lartruvo）是一種抗PDGFR-α（platelet-derived growth factor receptor alpha）抗體，2016年10月被FDA加速批準用于治療晚期或轉移性軟組織肉瘤。然而，隨后的驗證性試驗（III期臨床研究ANNOUNCE）未能進一步證實Olaratumab的臨床益處。2019年4月，禮來宣布，從市場上撤回Lartruvo。

六、2020年有望創造新記錄

總結來說，報告預計，基于截至2019年12月已經在接受監管審查的抗體療法數據，2020年首次獲批的抗體數量可能會創造新的記錄。

本文轉載于《醫藥魔方Pro》

參考資料

[1] Hélène Kaplon et al. Antibodies towatch in 2020. mAbs (2019).

[2] 2019 FDA drug approvals. Nature Reviews Drug Discovery (2020).

轉自：https://mp.weixin.qq.com/s/fnTLDWvWQi3HLq9ci8N5ZA