美國 FDA 于 2 月 21 日發布最終規定，修改了“生物制品”的定義，根據氨基酸序列的大小定義蛋白質。下面我們看看 FDA 對于最終“生物制品”定義的解釋以及 FDA 對于一些有關定義的反饋意見的回答來進一步了解最終定義背后的監管考量。

根據 2009 年《生物制品價格競爭與創新法案》（BPCIA），自 2020 年 3 月23 日起，根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》(FDCA)第 505 條授權的胰島素、人類生長激素和其它蛋白質的新藥申請（NDA）將被視為生物制品許可申請（BLA），并根據《公共衛生服務法案》（PHSA）受 FDA 監管。最終規定是這一過渡過程的一部分，將于 3 月 23 日生效。關于過渡的監管變化參見：【視為許可產品從 NDA 到 BLA 過渡的監管變化 2020.02.11】。

按照最終規定，FDA 將依據 2020《進一步合并撥款法案》（FCA）對 BPCIA 的修訂，修改其“生物制品”的定義。最初，BPCIA 將“生物制品”的定義修改為包括“蛋白質（任何化學合成的多肽除外）”。2019 年 12 月，FCA 從定義中刪除了括號中的內容。因此，FDA 現在將術語“蛋白質”解釋為“具有明確定義的序列且大小大于 40 個氨基酸的任何 α 氨基酸聚合物”。

FDA 表示，這一解釋與 2018 年提出的解釋以及該術語在其 2015 年生物類似藥問答指南中的用法一致。最終規定中，FDA 還對其將蛋白質的解釋限于在大小上大于 40 個氨基酸的決定給出了理由。FDA 還表示決定不將結構或功能屬性（例如，折疊）包含在對“蛋白質”一詞的解釋中，因為這樣做會引發問題并“導致監管不確定性和效率低下”。

除最終規定外，FDA 還發布了兩個常見問題解答（FAQ）文件，向患者和醫務人員解釋相關產品從 NDA 到 BLA 的過渡，將影響哪些產品，以及醫務人員和患者是否需要采取其它措施來開處方或獲取胰島素或其它生物制品。截至 2019 年 12 月 31 日，FDA 有一個初步清單，其中包括 96 個已獲批 NDA 需要在 3 月 23 日變為“視為許可” BLA。胰島素產品是最大的類別，包括 28 種產品。

FDA 對反饋意見的答復

FDA 在發布最終規定的《聯邦公報》通告中對業界所提交的反饋意見做了回復和說明。對于擬議規定，FDA 總共收到來自四個組織的反饋意見，其中美國糖尿病協會和紐約律師協會對擬議規定表示支持；其中之一尤為支持 FDA 的提議，反饋者表示這項提議使胰島素能夠進入生物產品（包括生物類似藥和可互換產品）的監管途徑。另外兩個組織對于“蛋白質”和“化學合成多肽”的擬議解釋提出了具體問題。美國藥品研究與制造商協會（PhRMA）在對擬議規定的反饋意見中希望說服 FDA 根據功能（主要是其制造方法）而不是氨基酸序列大小來定義蛋白質，但并沒有成功。PhRMA 表示，對于“蛋白質”狀態的 41 個氨基酸的閾值不可能在產品之間具有有意義的區分，FDA 應避免以氨基酸聚合物的大小為關注點，而應采取主要側重于制造方法的功能性定義。FDA 在最終規定中表示，“FDA 考慮過在對‘蛋白質’一詞的解釋中是否包括結構或功能性屬性，但認為這樣做不妥，因為缺乏明確的規則，將導致監管不確定性?！贝送?，規定還指出，“使用側重于制造方法的解釋可能會不當地激勵產品開發人員選擇效率較低和/或成本較高的次優制造方法?！盕DA 表示，為提供對“蛋白質”一詞的監管確定性和清晰詮釋，其關注的是氨基酸聚合物中氨基酸的數量，與制造方法無關。最終規定放棄了 FDA 對擬議規定中包括的“化學合成多肽”的解釋，不再將其作為蛋白質法定定義的例外。另外，PhRMA 還敦促FDA 放棄通過逐案研究的方法來確定以自然界中未發現的方式彼此關聯的氨基酸鏈產品是否構成“生物制品”。PhRMA 表示，在這種逐案研究的方法下，沒有天然對應物的氨基酸聚合物產品的申辦人將不清楚其開發的是否是生物制品。FDA 拒絕了這一要求，表示，氨基酸鏈可以有多種方法以一種新穎的方式彼此關聯，而這種方式在天然存在的蛋白質是找不到的，并且無法預測所有這些迭代?！半m然其中一些組合可能會導致氨基酸聚合物表現出通常與蛋白質相關的特征，但有些則可能不會?！盤hRMA 進一步要求 FDA 對與蛋白質“相似”并且也是生物制品的產品提出監管定義。FDA 表示，這不在規則制定的范圍之內，但指出，對于法定用語“類似產品”的解釋不應包含該最終規定明確排除的產品。PhRMA 還要求 FDA 闡明其評估組合產品（包括肽-蛋白質組合產品）適用申請類型的方法。FDA 表示，這也不在規則制定的范圍內，如果申辦人不確定其包含生物組成部分的組合產品適合何種上市申請，應與 FDA 聯系，討論與產品分類和上市申請的適當途徑有關的問題。另外，天然產品協會表示，FDA 依賴舊的生物化學教科書來定義蛋白質為長度至少為 40 個氨基酸。比 2002 年更近的科學發現表明，蛋白質的長度小于該長度 , 并且氨基酸聚合物不需要 40 個氨基酸即可呈現表達蛋白質的二級和三級結構構象。FDA 回應表示，擬議規定中引用的教科書已經使用了數十年，并且一直在大學生物化學等課程中使用。這些教科書和詞典中的定義和描述說明了以下觀點：在術語“肽”和“蛋白質”的定義的某些方面尚無科學共識?！拌b于缺乏明確的 FDA 可以考慮的科學共識 , FDA 正在運用其科學專長來解釋法定術語‘蛋白質’，以建立科學合理明晰的規定 , 從而提供法規明確性，并促進 BPCIA 的實施?！?

參考資料
[1] Definition of the Term "Biological Product", Federal Register, 2020/02/21.
[2] FDA Works to Ensure Smooth Regulatory Transition of Insulin and Other Biological Products, FDA, 2020/02/20.
[3] Frequently asked questions documents for patients and health care providers

[4] FDA Preliminary List of Approved NDAs for Biological Products That Will Be Deemed to be BLAs 20191231

轉自：https://mp.weixin.qq.com/s/5E_jt6pQzh-63MODiki5uA